▎药明康德内容团队编辑
羰基化反应在工业生产中早有应用，目前发展也较为成熟。反应以合成气（CO/H2）作为羰基来源，在过渡金属催化剂的作用下可实现烯烃、炔烃及不饱和脂肪酸的氢甲酰化；或仅使用CO作为原料，可完成一系列不饱和键及活化C-X键、C-H键的羰基化。CO作为理想的C1合成子在制备醛、羧酸及酯等多种羰基化合物的反应中扮演着重要的角色，其来源广泛，可通过煤、石油、天然气等化石燃料转化得到，也可利用生物质甚至是CO2等可再生物质作为原料获得。
▲羰基化反应（图片来自：参考资料[1]）
目前，绝大多数的Pd催化氧化羰基化反应是基于早期的Wacker氧化反应建立起来的。Wacker氧化以O2作为氧化剂，在Pd(II)/Cu(II)双催化体系下可将烯烃氧化为相应的羰基化合物。反应的机理不同于其他羰基化偶联过程，其中并未使用CO作为羰基化来源，烯烃的C=C双键对Pd金属中心配位后，H2O可作为O-亲核试剂对其亲核加成，由此提供羰基所需的O原子。O2用作廉价易得的氧化剂具有绿色环保、原子经济性好等优点，但很少在氧化羰基化过程中与CO联合使用，根本原因在于CO与空气混合物的爆炸极限为12.5-74.0%，范围较广，而反应大多需要在高温、高压条件下方能进行，因而将CO与O2混合很容易发生爆炸。
如此看来，假使想设计CO作为羰基来源的氧化羰基化过程，必须使用其他廉价易得的氧化剂代替O2，或借助其他可行的氧化方式达到同样的目的。最近，武汉大学的雷爱文教授与陈宜鸿（Yi-Hung Chen）教授合作，设计了电化学辅助下Pd催化的氧化氨基羰基化反应。该方法无需外源氧化剂，在1标准大气压的CO氛围下，室温条件便可实现一系列末端炔烃与胺类底物的高效偶联。相关工作发表在《自然》旗下子刊Nature Catalysis上。
▲图片来自：参考资料[3]
近年来，电化学合成在有机合成化学领域得到日益广泛的关注，这类反应过程一般在外加电压的驱动下发生反应物的电子得失，其本质是氧化还原反应。但这类氧化还原过程无需使用化学氧化剂、还原剂，直接提供反应所需的电子或攫取电子，相比之下更符合绿色化学的要求。此外，人们可根据实际需要调节外加电压，将反应物氧化或还原为特定的氧化、还原中间体，避免过度反应。
作者认为，在电能的驱动下，反应物可在电解池的阳极失去电子，此时无需外加氧化剂便可实现其氧化过程，于是设想通过电化学合成的方式实现CO参与的氧化羰基化反应。他们首先以苯乙炔（1）与环庚基胺作为模板底物，使用碳布电极作为阳极、铁板电极作为阴极构成电解池，考察了在特定电位下，不同Pd催化剂前体、膦配体参与末端炔烃发生氧化氨基羰基化反应的催化效果。反应以PdCl2作为Pd催化剂前体，P(p-Tol)3作为配体，NEt3作为碱，在控制电位为0.5 V（参比电极为AgCl/Ag），1标准大气压CO氛围的条件下，室温时便能以良好的产率得到目标N-环庚基-3-苯基丙炔酰胺产物。在没有电能驱动时，氧化氨基羰基化反应无法进行。作者还尝试了在以往发展的高温高压条件（35 bar的CO/O2/N2混合氛围，80 ℃）下设计以上反应过程，无预期产物形成，体现了电化学合成应用于Pd催化氧化氨基羰基化时具有不可比拟的优势。
▲Pd催化氧化氨基羰基化反应的条件优化（图片来自：参考资料[3]）
该方法不仅适用于多种伯胺类底物，还可拓展至不同结构的仲胺及季铵盐。对于末端炔烃底物，芳香乙炔及脂肪族炔烃均可顺利参与偶联过程，芳香乙炔中芳香环修饰给电子及吸电子基团对反应效果没有明显的影响。反应拥有非常良好的官能团兼容性，还能轻松实现扩大规模的合成。具有生理活性、复杂结构的胺同样能作为氨基来源，以良好的产率发生氧化氨基羰基化。
▲伯胺、仲胺底物适用范围的考察（图片来自：参考资料[3]）
▲季铵盐底物适用范围的考察（图片来自：参考资料[3]）
作者还通过一系列的验证实验探究反应可能的机理。循环伏安（CV）分析表明，CO、混合溶剂中的nBuOH及膦配体均对Pd催化剂的氧化及还原电位具有至关重要的影响，nBuOH及膦配体可抑制反应中的Pd(II)物种过度还原。此外，末端炔烃及胺类底物在标准条件下经电能驱动均不会直接氧化，而是在Pd催化剂的作用下发生氧化氨基羰基化过程。原位红外分析实验发现，C-H键断裂过程并非反应的决速步骤，Pd催化剂的浓度及阳极的表面积则可某些特定的程度上影响反应的速率，暗示反应的决速步骤可能与阳极氧化的速率有关。他们还进一步设计了X射线吸收精细结构（XAFS）谱分析实验，反应体系中加入苯乙炔或nBuNH2，Pd催化剂的配位结构均会发生明显的变化，而在没有电能参与时，Pd催化剂可发生部分还原，形成Pd金属簇或Pd纳米颗粒。
▲循环伏安（CV）分析（图片来自：参考资料[3]）
▲原位红外分析（图片来自：参考资料[3]）
▲X射线吸收精细结构（XAFS）谱分析（图片来自：参考资料[3]）
基于以往的文献报道，作者认为Pd-1与Pd-2均有可能是反应的中间体，但前者需要在CuI的辅助下方能有效形成，后者在标准反应条件下即可顺利形成，因而确定反应可能经历Pd-2活性物种，并根据以上实验结果，提出该反应的催化循环：在碱的作用下，胺类底物攫取α-H对Pd过渡金属中心配位，并发生CO插入形成氨基甲酰基钯B，末端炔烃攫氢后进一步对Pd过渡金属中心配位得到C，还原消除后形成目标产物，与此同时得到Pd(0)物种，经阳极氧化重生Pd(II)催化剂。
▲反应可能的机理（图片来自：参考资料[3]）
现如今，慢慢的变多的工作证实了电化学合成与传统有机反应结合可明显提高反应效率，甚至还能设计出以往难以实现的反应过程。这种策略也必将会在未来拓展新的合成方法学得到广泛的应用。
