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近年来，生物类似药（Biosimilar）在全球研发和上市加速。生物类似药与原研药之间是不是真的存在差异，以及其差异是否会导致临床疗效、安全性及免疫原性的改变等问题备受关注。与原研药相比，生物类似药不仅在临床上应用较少，而且缺乏大量有效的临床研究数据，因而其适应症有限，效果有待考证。以阿达木单抗为例，据小编了解，近日原研阿达木单抗（修美乐）已在中国获批克罗恩病适应症，有望在未来为中国广大克罗恩病患者带来一项安全有效的新选择。
生物类似药加快速度进行发展，相关指南迅速出台
随着原研生物药专利到期及生物技术的持续不断的发展，大量以原研药为基础的生物类似药的研发在全球大量展开并加速上市。生物类似药在治疗一些疾病方面显示出明显的临床优势，如消化、感染、内分泌、心血管、癌症、风湿免疫等多个治疗领域。根据一个大型生物制剂数据库显示，已有超过1200种生物制剂在市场上或正在临床研发[1]。
生物类似药的研发和管理工作倍受全球重视，已有20余个国家和组织制定了生物类似药相关指南。中国CFDA也于2015年初发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》。
生物类似药与原研药存在差异，多方面问题需考虑
无论单克隆抗体原研药物，或是单克隆抗体药物的生物类似物，其成分本质上都是蛋白质分子。作为生物制剂的一个种类来说，单克隆抗体药物分子量大，结构和特性可变，通过细胞生产而来，其复杂性远远高出通过化学合成的小分子药物，很多因素都会导致蛋白质药物结构和功能的变化。
生物类似药与原研药的生产的基本工艺有所差异，可能会引起蛋白质结构与功能的改变。蛋白质结构如下图所示，从一级结构至四级结构经过了大量的修饰。尽管蛋白质的氨基酸序列是由其基因序列决定的，但最终的结构和功能还取决于翻译后的修饰。糖基化、剪切、氧化、脂质粘附、磷酸化、带电荷的亚基等翻译后的修饰，都可以影响蛋白质药物的结构和功能[2、3]。
生物类似药和原研药可能使用相同的基因序列，但是插入基因的载体不同，生产蛋白质的宿主细胞不同，发酵及培养条件不同，下游工艺不同，这些复杂的因素所产生的任意微小的变化，均会导致最终成品的变化。
生物类似药的蛋白质结构的改变，会导致药物免疫原性的变化。免疫原性是指蛋白质药物引发机体免疫反应的能力。当外来蛋白质药物分子进入机体，免疫系统侦测出它与自身蛋白质分子在三维结构的微小差异，进而生成抗药物抗体。所有转基因改造的蛋白质分子都有免疫原性的风险[4]。
目前关于生物类似药，非常明确的是：药品配方中的杂质、结构性特征、鼠源性成分等都会影响免疫原性[5]。如前所述，生物类似药的蛋白质结构可能与原研药有所区别，这种蛋白结构的改变也会导致药物免疫原性的改变。这种免疫原性的改变，可能在人体内产生抗药物抗体，进而对药物的疗效和安全性产生显著影响。
生物类似药和原研药的互换性有待考证。首先，互换性是指，在特定临床情况和任何患者中，用一种药物替代另一种药物的医疗实践预期会获得相同临床效果。如下图所示，大量新的生物类似药进入市场可能会出现复杂的多次转换情况。生物类似药必须在细胞系内通过复杂生物过程生成，需要特别的生产设施，对生产的全部过程改变敏感，生产过程不容易复制。生物类似药与原研参照药相似，但不相同。互换性需要更慎重的验证和评估。
生物类似药的经济性和安全性仍需评价。以阿达木单抗为例，它是一种全人源肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂，可以中和TNF-α介导的促炎细胞通路，从而抑制炎症基因的表达。目前其原研药已进医保，治疗费用大幅降低，药物经济学优，其生物类似药已不具价格优势。在安全性方面，该原研药的严重不良事件发生率、肿瘤和死亡发生率低，总体安全性良好，而生物类似药的安全性仍有待考证。
“知识缺口”或为关键区别
生物类似药与原研药之间的不同，其原因为生产的基本工艺不同，但归根结底，是生物类似药存在“知识缺口”。在原研药物的生产的全部过程中，不仅有严格缜密的产品历史、生产的基本工艺评估、多项非临床研究以及临床研究，还会在工艺上根据已确定的控制方法和可接受的参数做调整和改进。例如阿达木单抗的原研药（修美乐），不仅在多种疾病领域应用广泛，且在2007年首次获批治疗克罗恩病，而其生物类似药并没有获得克罗恩病适应症的批准。
在此之前，原研药的开发经历了二期试验、三期试验、扩展试验、研究者发起的研究等众多临床研究，并证实阿达木单抗能够有效缓解克罗恩病，且拥有非常良好的耐受性及安全性。
■原研阿达木单抗经典研究
CHARM/ADHERE研究为两个经典临床三期序贯试验，旨在评估阿达木单抗治疗克罗恩病的长期疗效与安全性。CHARM研究纳入了854例克罗恩病患者，分为三组，分别接受隔周给药40mg，每周40mg与安慰剂治疗。56周结果与亚组分析显示，阿达木单抗组与安慰剂组相比，临床缓解率显著较高，住院与手术治疗风险明显降低，患者营养水平、血红蛋白水平和其他炎性因子水平得到持续改善，生活品质明显上升[6-8]。
ADHERE试验为CHARM研究的延长开放标记试验，3年研究结果显示，患者持续维持临床缓解、生活品质改善和住院次数减少，长期耐受性与安全性良好[9-10]。
与之相对应的，生物类似药在开发中却不了解原研产品的历史和生产的基本工艺，很难进行工艺改进，也没有多角度的临床研究。例如目前中国已上市和即将上市的阿达木单抗类似药，不仅在临床上应用较少，而且缺乏大量有效的临床研究数据，目前获得的适应症也有限，与修美乐相比，未能获得克罗恩病适应症的批准。
与原研药相比，使用生物类似药需谨慎
生物类似药发展迅猛，但是由于蛋白类药物的特点，其生产的基本工艺与原研药不一样，可能会引起蛋白质结构的改变，影响药物的免疫原性，进而对药物的疗效和安全性产生显著影响。并且生物类似药与原研药的互换性也有待考证。
原研药有严格缜密的产品历史、生产的基本工艺评估、多项非临床研究以及临床研究，因而应用广泛，临床数据丰富，也因此获批较多适应症。生物类似药不仅在临床上应用较少，而且缺乏大量有效的临床研究数据，因而其适应症有限，效果有待考证。因此，在选择用药时，与原研药相比，使用生物类似药更需谨慎，严格遵循药物适应症，避免药物的超适应症使用。
参考文献：
[1]Biopharma Biosimilars/Biobetters Pipeline Database. Available at: http://essed September 3, 2015.
[2]Goldsmith. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 5):v1–3;
[3]Shacter. Drug Met Reviews 2000;32:307–26;[4]Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109.
[5]Jani M et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(2):213-22.
[6]Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007;132(1):52-65.
[7]Rubin DT, Mulani P, Pollack PF et al. Effect of adalimumab on clinical laboratory parameters in patients with Crohn's disease: results from the CHARM trial. Inflamm Bowel Dis. 2012 May;18(5):818-25
[8]Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Comparison of two adalimumab treatment schedule strategies for moderate-to-severe Crohn's disease: results from the CHARM trial. Am J Gastroenterol. 2009 May;104(5):1170-9.
[9]Panaccione R, Colombel J, Sandborn W , et al. Adalimumab maintains long-term remission in patients with moderately to severely active Crohn's disease through 3 years of therapy. Poster presented at: 4th Congress of the European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO); February 5-7, 2009; Hamburg, Germany. Poster P148.
[10]Panaccione R, Colombel JF, Sandborn WJ, et al. Adalimumab sustains clinical remission and overall clinical benefit after 2 years of therapy for Crohn’s disease Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1296–1309.
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