全世界都头痛的老年病中国商人的失忆解药

放大字体  缩小字体 2019-12-31 20:52:21  阅读:4735 作者:责任编辑NO。卢泓钢0469

作者丨阿肯

修改丨好了你不要再说了、一般酱

题图丨pixabay

赶着2019年的尾巴,阿尔兹海默症Ⅰ类新药“甘露特钠”(产品名“九期一”)按期上市。

12月29日是个星期天,中科院上海药物研讨所举行发布会,宣告即日起即可持处方在全国各大专业药房购买甘露特钠。

九期一(甘露特钠)药盒样品及胶囊样品 | 图:上海药物研讨所官网

音讯显现,规范为150mg×14粒×3板的甘露特钠胶囊,定价为895元。医药媒体“药融圈”核算后发现,运用甘露特钠医治轻中度阿尔兹海默症的患者,月开销超越3500元公民币[1]。作为比照,国内现有医治阿尔兹海默症的相关药物费用约为1500元/月(绿谷制药此前声称的“让一般家庭吃得起九期一”的许诺,不知还算不算数)。

《财经》杂志旗下笔直媒体“活粒”记叙了上市发布会上的一个小细节:“该药物的研讨者、中科院上海药物研讨所研讨员耿美玉在发布会伊始播映的视频中,声泪俱下地叙述新药研制孤单、不被了解的心境。”[2]

甘露特钠是十七年来仅有获批的阿尔兹海默症新药,但也因研制支撑方的种种劣迹,掌管研制者论文的种种疑点,药物临床试验的种种不规范行为,引发了言论的纷繁争议。

在发布会现场,耿美玉对“有条件同意”的争议也做出了回应,称:“有条件”同意上市,是由于甘露特钠的大鼠长期致癌性试验正式陈述未按规提交,根据国家药监局“3个月内补交材料”的要求,陈述已于12月26日补上,因而,“有条件上市”一词将在契合规范要求之后撤销。

但外界对论文造假的质疑,绿谷制药和耿美玉仍然没有回应。那么,甘露特钠真的摘下了新药研制界的明珠吗?或许,它仅仅落在王冠上的苍蝇罢了?

全世界都头痛的老年病

阿尔兹海默症是全世界的担负。

世界卫生安排陈述称,全球约有5000万人患有阿尔兹海默症,到2050年,患患者数或许会上升至1.52亿[3]。我国患患者数约占全球的25%,我国是世界上患阿尔兹海默症人数最高的国家[4]。

阿尔兹海默症患者需求长期的照料,医疗以外的花费(如家人因照看患者而遭受的收入丢失)乃至超越了医药费本身。

2015年,一项多地取样的研讨表明,每位患者每年的看病费用大约为13万元,我国在医治该疾病上的总花费超越一万亿,其间直接医疗费用占32.5%,非直接医疗费用(例如医疗设备)占15.6%,直接费用占51.9%。跟着人口增加以及通胀,在未来几年,人均医治花费的增加会越来越快[4]。

任何能够有用医治阿尔兹海默症的药物都具有极高的医学和社会价值,当然也有宽广的商场前景。一旦有一款药物成功,药物的年出售额的量级能够到达百亿美元[5]。

可是,十七年曩昔了,全球并无阿尔兹海默症新药面世。

几十亿美元的豪赌

阿尔兹海默症新药十七年的研制路上,堆满了失利者的尸身。据不彻底计算,全球范围内,1998年至2017年间,146个阿尔兹海默症药物的研制因失利止于临床研制阶段[6]:

2012年,强生与辉瑞联合研制的Bapineuzumab停步于临床试验III期,其时,辉瑞在该药物研制上的合作伙伴Elan的股价从三十几美元跌至个位数[7]。

2014年,罗氏Gantenerumab停步于临床试验III期[8]。

2016年,新加坡生物技术公司TauRx研制的LMTX停步于临床试验III期 [9],可是其临床试验II期中,轻度和中度阿尔兹海默症患者服用LMTX之后发病速度能够下降87%[10]。

2016年,阿斯利康和礼来联合研制的Solanezumab停步于临床试验III期,音讯一出,礼来股价随即跌落15%[11]。

2017年,默沙东Verubecestat停步于临床试验II/III期[12]。

2018年,辉瑞宣告中止对阿尔兹海默症的药物研讨[13]。

同年,杨森Atabecestat停步于临床试验II/III期[14]。

同年,vTv宣告Azeliragon停步临床试验III期,宣告当日,vTv股价跌落70%[15]。

同年,阿斯利康和礼来联合研制的Lanabecestat停步于临床试验III期,宣告其时,礼来股价跌落35%至85.49美元[16]。

以上药物的单款药物研制投入的量级在十亿美元。

作业的转机点发作在2019年

2019年11月,百健宣告向FDA提交阿杜那单抗(Aducanumab)上市的请求。2019年3月,百健曾因宣告阿杜那单抗无效,导致股价跌落2.5%,市值蒸腾大约200万美元[17],好在宣告该药有用后,股价发明了20年来最大单日涨幅的奇观[5]。

一旦药企霸占阿尔兹海默症,就拿下了一桩稳赚不赔的生意,这是股价暴升背面的原因。

年代造英豪,但日久见人心

稳赚不赔的背面,或许是弯曲苦楚的研制阅历,但甘露特钠不相同——言论中甘露特钠的诞生,遭受了西天取经一般的困难,可是在论文里,甘露特钠的研制就像石头缝里蹦出来相同顺畅。

2019年9月6日,耿美玉团队在《细胞研讨》宣告论文称,甘露特钠可通过操控肠道菌群,按捺阿尔兹海默症的病况打开[18]。

论文宣告后,PubPeer(世界科研界同行评定网站)即质疑耿美玉前期论文数据造假。然后有同行对耿美玉团队新药研制进程及新药作用提出疑问,其间较为威望的是化学家Derek Lowe,后者在2019年11月5日的《科学转化医学》杂志网站上发文,高度置疑耿美玉在甘露特钠研讨中数据造假[19]。

耿美玉团队对此未作回应,而媒体的正面造势还在持续[20][21][22]。这些文章有着保健品般的宣扬话术,比方专家引荐、真假难辨的患者故事和神乎其神的作用(试验患者停药两年后发呆症状仍在一向好转)等;还包含自相矛盾的信息,比方吕松涛表明,让一般家庭吃得起的“九期一”,但定价会比现在商场上已有的药物稍高一些[23];以及对耿美玉自己的宣扬,称其“一向斗争在应战病魔的一线”[24]。

2019年10月至11月,多家媒体再次提起绿谷制药早年虚伪宣扬“中华灵芝宝”、“绿谷灵芝宝“等保健品的前史,各路网络定见首领对甘露特钠轮流发问,并指该药作用存疑。

2019年11月29日,一份署名为首都医科大学校长饶毅教授关于耿美玉学术造假的告发信曝光[25]。

2019年11月30日,我国科学院上海药物研讨所回应:耿美玉未学术造假[26]。

关于任何行将上市的新药来说,面临大面积的媒体负面报导,以及学术界的揭露否定,再聪明的商场营销手法都显得苍白无力。

这全部都归因于耿美玉团队“过于顺畅”的研讨进程。

关于甘露特钠,你需求知道的事

甘露特钠本身很或许无效。

为什么更新、更贵的甘露特钠,研讨结果难以服众?

各大药企研制纷繁折戟,甘露特钠又有什么神通?

耿美玉在论文中称,甘露特钠可通过调理肠道菌群来缓解脑内蛋白质反常,然后改善认知功用[18]。

从2004年开端,耿教授先后宣告了六篇关于寡糖的论文。虽然,极有或许,前后几篇论文中的寡糖是同一种化合物,但耿教授对此沉默不提,并给该化合物起了不同的姓名[27]。

甘露特钠是一种寡糖,有分外的简略的分子结构,能够和上百种蛋白质结合。可是,耿教授没有逐一研讨每一个蛋白质[27]。乃至这篇研讨甘露特钠与某种蛋白质结合的论文还被疑数据造假[28]。

甘露特钠寡糖分子图[18]

事实上,肠道菌群影响脑内生物活动(脑肠轴)的理论并非耿教授创始。最近两年,有关脑肠轴和阿尔兹海默症的相关研讨定论均偏保存,业界研讨以为,该机理未被彻底了解,需求通过进一步研讨完善[29][30][31]。

华盛顿大学圣路易斯的神经学研讨人员在《细胞研讨》揭露质疑耿美玉的研讨办法:假定甘露特钠真能够进步认知功用,但这种认知才能的进步或许与阿尔兹海默症无关,并且,其对认知功用的进步作用也或许并非通过调理肠道菌群完成[18]。

而耐人寻味的是,在2019年宣告的关于甘露特钠的论文中[18],耿教授没有引证自己之前的任何一篇论文。原因或许是她此前的几篇论文的定论,与最新一篇论文的定论互相矛盾。

所以业界置疑,耿美玉团队在没有清晰药物作用机理的状况下[27],就轻率声称新药研制成功。即使29日耿教授在视频中声泪俱下,并在发布会上说20多年的研讨是个“不断探究、知道和批改的进程”,也无法消除以上疑点。

但,业界仍然有人愿以好心了解甘露特钠的含义。

华盛顿大学医学院神经病学家戴维·霍尔兹曼(David Holtzman)、芝加哥大学的神经生物学家桑格兰·斯索蒂亚(Sangram Sisodia)、芝加哥阿尔兹海默症协会科学项目负责人丽贝卡·埃德玛尔(Rebecca Edelmayer)表明对甘露特钠持慎重达观的情绪[32]。

慎重达观的原因首要在于,一方面,该药物或许为阿尔兹海默症医治的研讨拓荒了新路途,另一方面,该药物的有用性还有待验证。新路途指通过调理肠道菌群操控阿尔兹海默症病况打开的研讨思路。假设甘露特钠确实能够医治阿尔兹海默症,那么该发展标志着医治老年发呆的研讨又看到了一丝曙光,后来者能够往这个方向尽力。

可是,假设靠欺人之谈谋得一时名利双收,全部后来者的尽力都会错付。

即使上文简直全在否定甘露特钠的作用,也让咱们以好心推测一下甘露特钠是否真的能够带来福音。

多奈哌齐、美金刚,以及由二者固定剂量混合而成的Namzaric等药物,都是患者现阶段可选项。依照ADAS-Cog量表,美金刚能够改善服药者10%的认知才能,而甘露特钠声称的作用也相当于改善服药者10%的认知才能[33],且美金刚和多奈哌齐都是通过老练临床试验而经FDA同意上市的药物,FDA的新药同意上市流程比我国谨慎得多。

所以,甘露特钠不能替代前者 ,除非它真能像宣扬里说的相同“有6个患者吃了9个月后就停药了,到现在为止,随访三到四年了,即使是什么药都不吃,在两年内都有好转,方针是一向往上走的。”[22]

好在甘露特钠的成分,寡糖,不会引起多大的副作用。可是寡糖吃多了会腹胀腹泻是真的。

所以问题来了:一款疑似无效的药物,为何能够忽然上市?并且为何是现在?

含糊的“机会盈利”

2015年8月,为了处理之前国内新药批阅的一系列问题,尤其是注册请求积压,俗称 “44号文”的国务院文件《关于变革药品医疗器械审评定同意则的定见》发布,为我国紊乱的药品商场带来了史无前例的改动。

该文件提出了进步审评定批质量、处理注册请求积压、进步仿制药质量、鼓舞研讨和创制新药、进步审评定批透明度的方针,并针对方针提出了十二项使命,包含进步药品批阅规范、加速立异药审评定批、改善药品临床试验批阅、严厉查处注册请求招摇撞骗行为、简化药品批阅程序等。

44号文的发布催生了之后一系列文件,如2017年发布的鼓舞医药立异的42号定见(《关于深化审评定同意则变革鼓舞药品医疗器械立异的定见》),2017年发布的削减对进口药约束的35号告诉(《国家食品药品监督处理总局关于调整进口药品注册处理有关事项的决议》),2018年发布的缩短临床试验批阅时刻的50号布告(《国家药品监督处理局关于调整药物临床试验审评定批程序的布告》)等。

“有条件”上市这一机制来源于42号定见。该文件指出,“对医治严峻危及生命且尚无有用医治手法疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械,临床试验前期、中期方针显现作用并可猜测其临床价值的,可附带条件同意上市”;“对境外已同意上市的稀有病医治药品医疗器械,可附带条件同意上市。”

2018年,默沙东的九价宫颈癌疫苗从提出请求,到取得我国药监局有条件获批上市,只用了8天时刻,处理了我国九价宫颈癌疫苗一针难求的窘境[34]。默沙东的九价宫颈癌疫苗从1991年开端研制, 一向到2014年才被FDA同意[35]。该疫苗因科研和临床试验的谨慎性通过了FDA和欧洲药品处理局的严厉检查。

医治丙肝的第三代产品索磷布韦维帕他韦片、医治肺癌的第三代肺癌靶向药奥希替尼(泰瑞沙)都在这样的方针条件下快速上市[36][37]。

相比之下,虽然耿教授声称甘露特钠通过了22年研制,可是由于之前的研讨与最终一篇论文定论相悖,所从前期十几年(也或许是二十多年)的研讨等于打了水漂,而后期的研讨还存在数据造假的嫌疑。在2017年的“有条件上市”方针发布后不到两年,耿教授就宣告了甘露特钠的论文,并提交上市请求。

方针盈利就这么好套吗?

- 盈利的条件是更苛刻的监管 -

2015年,食药监对紊乱的药品商场下了狠手。

当年7月22日,国家食药监总发布《国家食品药品监督处理总局关于打开药物临床试验数据自查核对作业的布告(2015年第117号)》(即“自查布告”)。

这份布告勒令1622个注册请求项目打开史上最严自查[38],在自查中发现问题并撤回的不予追究责任,不然,一旦被食药监发现问题,请求人面临的处分将包含三年内不得请求、撤消药物临床试验安排的资历、依法查处、列入黑名单。

起先,各家药企没有撤回,只想静观风声,可是跟着不予同意布告连续发布,药企大规模撤回请求。至2015年12月31日,请求人自动撤回请求数量到达1009个,触及几百家药企。业界称为“722惨案”[39]。

“722惨案”言必有中,拔出了药品商场的一个陈年毒瘤。对2015年7月至2017年6月打开作业的《药物临床试验数据核对阶段性陈述》中,食药监局指出:

截止 2017 年 6 月底,核对中心共派出检查组 185 个,安排检查员 1635 人次,对 313 个已提交自查材料的药品注册请求进行了临床试验数据现场核对……核对药物临床试验安排 763 家次,生物样本剖析单位 121 家次,散布于全国 28个省、自治区和直辖市。

在已核对的 313 个药品注册请求中,有 38 个注册请求的临床试验数据涉嫌数据造假……对其间30 个注册请求作出不予同意的决议,并对其间涉嫌数据造假的 11个临床试验安排及合同研讨安排(CRO)予以立案查询。

经对 313个药品注册请求的现场核对陈述做多元化的剖析,共发现5111条缺点项。其间临床部分4583条,均匀每个临床试验安排发现问题6条;生物剖析部分528条,均匀每个生物样本剖析单位发现问题4.4条。

2017年8月14日,《最高公民法院最高公民检察院关于处理药品、医疗器械注册请求材料造假刑事案件适用法律若干问题的解说》发布,临床试验数据造假行为正式归入刑事犯罪。

- “安全无效药”就像保健品 -

即使诓骗老年人的各类保健品广告还活在电视、收音机里,无良保健品厂家也现已不能像早年相同猖狂。2019年上半年,国家商场监管总局等部分打开了一场名为“百日举动”的保健品商场整治活动,立案两万多件,罚款数亿元,为顾客拯救巨额经济丢失[40]。

在保健品领域之外,某些所谓“神药”,在医药系统里被归类为“辅佐用药”。“辅佐用药”算是好听的姓名,叫“辅佐赚钱用药”比较恰当。

这类药品一般夸张本身作用,靠广告和出售回扣横行于商场,年出售额往往数以亿计,但被揭露作用存疑后也没有遭到实质性的处分。这类药品作为医院的利益奶牛、患者的安慰剂横行医疗商场,乃至靠高定价侵吞医保资金。

2015年2月,国务院办公厅印发《关于完善公立医院药品会集收购作业的辅导定见》,提出“要点盯梢监控辅佐用药、医院超凡运用的药品,清晰医生处方权限。”2016年4月,国务院办公厅发布的《深化医药卫生体制变革2016年要点作业使命》提出“公立医院变革试点城市要列出详细清单,对辅佐性、营养性等高价药品不合理运用状况施行要点监控。”

2018年12月,国家卫健委发布《关于做好辅佐用药临床运用处理有关作业的告诉》后,国家级辅佐用药《目录》正式构成,至此,目录中的安全无效药再也不能作为干流药品无约束出售。

“安全无效药”违规本钱仍很低

可是,这些安全无效药本该在商场上消失。

假设甘露特钠真的数据造假,这样的方针环境下,为什么该药仍然能够上市,是一个让人百思不得其解的问题。

《公民日报》:“在利益集团的围猎、糖衣炮弹的攻击中,拒腐防变的防地一再失守,带有劣迹的药品进入流转商场,损害患者健康权益。”(《莫让受贿药企“以小广博”(公民时评)》,2017年12月12日)

绿谷集团曾创下“违法广告”之最[41],旗下中心产品“灵芝宝”曾先后包装为三个产品,被八百屡次被曝光违规宣扬[42]。可是本年绿谷的新药又能够在全国途径上市了。

当年,绿谷因灵芝宝虚伪宣扬而遭到的处分仅仅遭到正告,药品下架罢了[43]。

“神药”的代表,声称有医治白内障成效的莎普爱思滴眼液也曾由于夸张宣扬而停牌,但其出产出售一直正常,且至今仍在商场上出售。

2017年,莎普爱思滴眼液因虚伪宣扬及药效存疑遭到批判。一方面,眼科医生批判其广告宣扬混杂症状和疾病,以症状替代详细疾病宣扬,有夸张药效之嫌,另一方面,同济大学隶属东方医院眼科主任医生崔红平对莎普爱思滴眼液的临床试验陈述表明置疑。[44]

汹涌新闻曾曝光莎普爱思屡次向平湖科技局官员受贿,此前已有多名官员因而被判刑[45]。这一作用风云大约率与腐败问题有关。对此,莎普爱思仅回应滴眼液具有成效,并展现患者感谢信,且广告合法。

即使之后莎普爱思股价跌停,停牌整理,莎普爱思也仍是在2017年末马上开市起复牌,且宣告出产出售一直保持正常[44]。

匹多莫德是另一个比如。匹多莫德药品的阐明书中,该药作为免疫调理剂,适用于机体免疫功用低下的患者[46]。如此广泛的作用阐明让匹多莫德成为医院和制药厂的利益奶牛,医生早年能够给从新生儿到成人患者“伤风发烧来几盒,肠胃不适来几盒,不管什么炎症都来几盒,皮外伤来几盒,伤筋动骨来几盒,上火来几盒,寒凉也来几盒,刚住院来几盒,出院来几盒……”并且往往一开便是三个月的阶段。

医药咨询公司艾美仕计算的多个方面数据显现,2016年全国匹多莫德出售额在30亿-50亿元[47]。药企在宣扬时,往往表明“匹多莫德现已上市多年,其有用性和安全性现已在许多宣告的文章中表现”[48]。

总算,2017年12月,和睦家药师翼连梅宣告文章《一年狂卖40亿的匹多莫德,请放过我国儿童》,指出匹多莫德缺少牢靠的临床研讨来证明该药的有用性和安全性,存在乱用的状况[49]。

事实上,没有威望临床研讨证明匹多莫德的成效,美国及欧盟未同意匹多莫德上市。

匹多莫德在商场上消失了吗?没有。

2018年03月09日,国家食药监部分发布总局关于修订匹多莫德制剂阐明书的布告(2018年第30号),规矩3岁以下儿童禁用、运用不超越60天,且“各匹多莫德制剂出产企业应当对新增不良反应发作机制打开深入研讨,采纳有用办法做好运用和安全性问题的宣扬训练,辅导医生合理用药。”

匹多莫德在我国商场至今活得好好的,只不过不能像从前相同,一开便是三个月阶段,从新生儿到成人,都能够无约束地开药。

时至今日,仍然有不少“安全无效药”大行其道。

规矩重建后,甘露特钠的未来

甘露特钠是个新姓名,可是读完以下文字,你会发现它带着上个年代的古怪气味——

“甘露特钠胶囊是以海洋褐藻提取物为质料,制备取得的低分子酸性寡糖化合物,是我国自主研制并具有自主知识产权的立异药,取得国家严重新药创制科技严重专项支撑。”

“中华灵芝宝”(双灵固本散)以其共同科学的配方、国内外科学的数据、明显可嘉的作用和全天可是无任何毒副作用出名于全球。抗癌近10年来,抢救了很多频临生命垂危的癌患病友,减轻了癌患所受病魔的苦楚,进步了化疗和放疗癌患的作用。人们亲热的称它为‘抗癌救命’良药。”

“脑白金的成效成份MT(melatonin褪黑激素)和低聚糖是近年全球生命科学的热门。脑白金将二者有机结合,是科学理论的巨大打破,成功完成1+1>2。很多人群服用后的盯梢查询结果,进一步验证了其科学性和作用倍增性。”

这三段广告词的前史横跨二十多年,却像同一个人在同一个时刻点同一个语境下说出的话。

脑白金曾在我国发明光辉的商场成果,由于它能“调理肠胃功用、进步免疫才能、医治癌症、防备心脏病、增强性才能、延年益寿”(虚伪宣扬)。1991年,史玉柱和老乡吕松涛在珠海市创建伟人集团,后因经营不善欠债2.5亿公民币,简直破产。1994年,史玉柱推出脑白金,之后风行全国。1995年,史玉柱被《福布斯》列为内地富豪第8位。

吕松涛和绿谷制药一手打造的中华灵芝宝,也早年热销全国,发明了神药“美谈”。中华灵芝宝能“直接吸附在癌细胞外表,杀死癌细胞,其药效浓度是一般中药的100倍……对人体肺癌细胞株的抑杀率为100%……临床总有用率达97%”(虚伪宣扬)。1996年,吕松涛靠受贿取得了中华灵芝宝的批文,一年内出售额超越4亿。

二十年前, 我国大多数老年人缺少根本医学知识,所以给了“万金油”脑白金生存空间,只需是片面上能感知到的健康问题,脑白金都声称能医治;十年前,癌症引发群众的惊骇和焦虑,所以绿谷灵芝宝自称抗癌神药,敏捷占领商场;今日,群众迫切需求一款有优异作用的药遣散阿尔兹海默症的阴云。

年代变了,吕松涛却仍想用相同的办法取胜。

一年能够批上万个药品、药品批号能够花钱买的郑筱萸年代已通曩昔。早年的神药被归入“辅佐用药”,再也不能当摇钱树;那个对电视收音机广告听风便是雨的年代也已曩昔,移动互联网能够让不同的声响在顷刻间触达大部分用户,媒体也不再是一言堂。

今日,甘露特钠还能否成功?

假设甘露特钠无效,但取得了商场的成功,那将是整个科研与医药产业的噩梦。从此,人们将知道:论文数据存疑也能够做出作用,在许多质疑声中新药也能获批,顶着“让一般家庭也能吃得起”的名义定一个高价,此后以新药之名,行“安全无效药”之实赚大钱……

假设甘露特钠无效,并且没有取得商场认可,咱们应感谢商场,它用无形之手向咱们证明,只需没作用,不管多少眼泪和说辞,不管多会钻营都没有用。

咱们当然也期望甘露特钠有用。

而在12月29日的发布会上,耿美玉团队和绿谷制药方面也极力在证明这一点。绿谷董事长吕松涛还回应此前饶毅的告发,称“一个新事物被质疑十分正常,可是假设没有任何根据,就说‘不造假是不或许的’,这句话如同仍是有点过于随意,或许说过于随便了。”

绿谷制药官方还声称,将花费30亿美元(作为参阅,百健公司于2019年11月请求的阿杜那单抗的估计全球商场年出售额是100亿美元[5]),支撑甘露特钠上市后实在世界研讨、世界多中心3期临床研讨“绿色回忆”、扩展适应症研讨和机制深入研讨等。绿谷还表明欢迎告发者饶毅参加他们的肠道菌群研讨。

饶毅是否回应,已并不重要,而重要的是,通过这么多科研与职业人士的轮流评论与质疑,绿谷和甘露特钠仍然坚硬,而患者也还未发声。

但时刻将证明全部。

References:

[1] https://mp.weixin.qq.com/s/nja_7O5DMXJGa9fdQXsM-Q

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/wiRC_jtrKZJeW7S803rf5Q

[3] https:///news/articles/2019-10-22/how-biogen-salvaged-its-alzheimer-s-drug-after-a-costly-failure

[6] https:///article/322916.html

[7] https:///investing/stocks/elans-alzheimers-fueled-run-means-investors-are-forgetting-the-past-11460421

[8] https:///article/a-long-line-of-failures-roche-drops-alzheimer-s-drug-trials/

[9] https://de.reuters.com/article/us-taurx-alzheimers-drug/taurx-alzheimers-drug-fails-in-large-study-some-benefit-seen-idUSKCN1071FW

[10] https:///science/article/pii/S0006295213007612

[11] https://qz.com/844710/eli-lillys-lly-drug-solanezumab-for-treating-alzheimers-has-failed-in-the-last-phase-of-clinical-trials/

[12] https:///viewarticle/896125

[13] https:///biotech/janssen-drops-bace-as-alzheimer-s-candidate-joins-fail-list

[15] https:///news/vtv-halts-trials-of-alzheimers-candidate-azeliragon-after-phase-iii-failure/

[16] https:///news/technology/lilly-astrazeneca-alzheimers-disease-treatment/

[17] https://fortune.com/2019/12/02/biogen-stock-aducanumab-analyst/

[18] https:///articles/s41422-019-0216-x

[19] https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2019/11/05/more-unfortunately-on-the-chinese-alzheimers-drug-approval

[20] http:///2019-11/04/c_1125192153.htm

[21] https:///news/detail?id=186098

[22] http:///2019-11/15/c_1125234044.htm

[23] https://m.q4h.net/news/show-58394.html

[24] https://baike.baidu.com/item/%E8%80%BF%E7%BE%8E%E7%8E%89

[25] https://tech.sina.com.cn/d/i/2019-11-29/doc-iihnzhfz2595488.shtml

[26] https://baijiahao.baidu.com/s?id=1651629060322229377&wfr=spider&for=pc

[27] https:///note/743047361/

[28] https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2019/11/05/more-unfortunately-on-the-chinese-alzheimers-drug-approval

[29] https:///science/article/pii/S0091302218300396

[31] https:///question/353791962/answer/879577583

[34] http:///politics/2018-05/06/c_1122788887.htm

[35] https://en.wikipedia.org/wiki/Gardasil

[36] https:///article/3797129.html

[37] http:////health/2017-03/30/c_1120723657.htm

[38] http://cbpia.org/info.php?id=2719

[39] https:///article/309772.html

[40] http:///food/zzzxd/index.htm

[41] http:///a/352490164_237556

[42] http://health.sohu.com/20080320/n255805020.shtml

[43] https://tfcaijing.com/article/page/7833326e6a424f5163416752496679726b65506c7a513d3d

[44] https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%8E%8E%E6%99%AE%E7%88%B1%E6%80%9D

[45] https:///item/%E5%8C%B9%E5%A4%9A%E8%8E%AB%E5%BE%B7

[47] http:///fortune/2018-01/09/c_129786020.htm

[48] https:///newsDetail_forward_2023726

[49] http://yao.dxy.cn/article/542302?trace=drugs

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