▎药明康德/报道
工程师们正在使制药设施小型化，与已经投入实际运用的连续制造装置相比，这种体积更为小巧，能够装入公文箱的可携行药厂，能够成就医药行业的下一个重大革命吗？
Govind Rao教授领导的马里兰大学巴尔的摩分校（UMBC）先进传感器中心（Center for Advanced Sensor Technology，CAST）位于巴尔的摩市郊外。每次迎接访客时，Rao教授都会有两个标志性动作：热情握手，然后向访客展示一张图表。在完成介绍之前，Rao教授会将访客领进他那间没有窗户的办公室，在笔记本电脑上拉出一张图表——图表上显示的，是过去40年间美国卫生支出不断增长的陡峭曲线。
Govind Rao教授（图片来自：UMBC官网）
“这条曲线不停上升，意味着需要付出多少生命代价？”面对这样的困局，解决方案何在？
装入公文箱的“解决方案”
Rao教授的解决方案，就在办公桌对面桌上的一只外表光洁的不锈钢公文箱中。他打开拉锁，掀开箱盖，里面是一系列互相连接的拳头大小的黑匣。匣子中装满了回形针大小的小瓶，通过注射装置进料，用比人头发丝粗不了多少的透明塑料管相连。接上电源，放入冻干细胞组分和少量DNA；只需稍加训练的操作人员，就能操作便携式设备制造复杂的药物，生产出的药品成本只需几美元。这一系统被称为Bio-MOD（Biologic Medications on Demand，生物制品按需制造装置）。Rao教授告知，这套装置，可能会改变刚在手提电脑上展示的陡峭曲线的走向。
图片来自：CAST UMBC官网
Rao教授并非孤身奋战。位于剑桥的麻省理工学院（MIT），位于里士满的弗吉尼亚联邦大学（VCU），以及南美洲和欧洲的几所医院的多个团队，正在试验按需生产药品装置。这些原型系统，有望再造药品生产。
历史上，医药行业一直依赖规模经济，在大型反应釜内混合数以百升计的试剂，生产出数百万份剂量的单一药物。而Bio-MOD和相关系统，通过一系列拇指大小的腔室，循环少量的化学物质，这些腔室可以生产出数百或数千份剂量的多种药物，所有这些都能够在不到24小时内完成。美国国防部高级研究计划局（DARPA）已经为这一设想的多个团队提供了超过1500万美元项目资助，支持探索DIY制药。
这些系统至关重要
“这些装置极具想象力，但很有道理，”之前负责DARPA项目管理的Geoff Ling博士表示。Ling博士曾经帮助启动了一些资助计划。他认为，对于在一些世界上最具挑战性的环境中工作的医生来说，这些系统至关重要。他把这些装置比作3D打印机，可以按需组装出抗生素，治疗自身免疫疾病的抗体，治疗糖尿病的胰岛素等。这些装置可携行，有助于提高向受战争或灾害影响的人群提供亟需药品。
对这样的装置持怀疑态度的人认为，Bio-MOD是一个有趣的想法，但首先需要彻底改革药品监管机构。Rao教授的团队，以及来自MIT的团队正在努力净化使用这些装置生产出的成品，力争达到对采用批量生产的药品的要求。此外，这些机器本身，成本高达数百万美元，至少在目前，对于很多真正需要这些装置者而言，过于昂贵。而真正的问题在于，Rao教授和其他工程师，能否最终克服这些障碍？而大家面临的另外一个实际问题是，对发展中国家来讲，一些用于癌症治疗的生物制品一直过于昂贵；而现在，即使对于最富裕的发达国家，也常常难以负担。
独创性+勤俭
Rao教授称自己为工程师+发明家，但他也喜欢用第三个词形容自己：“节俭，”言语间透着腼腆和自豪。Rao教授的家族一直有独创性和勤俭的传统。1927年，Rao教授的祖父，省吃俭用很长时间，从当时的印度马德拉斯长途旅行到伦敦，参加英国公务员考试。尽管他通过了考试，但印度雇员的配额，却被联合王国政府提前填补了，Rao教授的祖父被拒之于门外。他选择伦敦大学学院学习工程学。手头很紧，祖父把收入和开支记录在一本小小的日记本中。Rao教授从书桌的抽屉里拿出这本日记本，小心翼翼地打开，里边是字迹工整的泛黄页面。记录的开销，事无巨细，涵盖了从五英镑的购书费，到两先令的热水浴。
他的祖父最终回到印度，传承了他的成本意识和对工程的挚爱。上世纪70年代末，Rao教授十几岁时，用从电子商店购得的处理零件，攒成自己的第一台收音机；事实证明，这台DIY的收音机远比商店出售的成品便宜、可靠。当他进入马德拉斯（现在的钦奈）的印度理工学院（IIT）时，似乎没想到自己日后会成为一名工程师。
图片来自：Pixabay
在印度理工学院和宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学攻读化学工程博士学位时，他在拥有设计化学反应传感器的资源的环境中茁壮成长。但是，那时没有在降低这些设备的成本方面做任何尝试，成了缺憾。回想他在印度看到的极度贫困，他非常清楚，假如没有人能够负担得起这些技术，就没什么值得期许之处。1987年拿到博士学位后，他受聘于UMBC高级传感器技术中心（CAST），一直在那里工作至今。在过去的三十年，他一直致力于制造低成本化学传感器，并使用这些低成本化学传感器和其它朴素、实用的创造发明，解决现实世界的问题。Rao教授的发明，包括一次性使用的早产儿纸板保温箱，目前正在印度开展临床试验，还有可穿戴的荧光血糖传感器，供菲律宾的糖尿病患者使用。
Rao教授（中）和他发明的一次性使用的早产儿纸板保温箱（图片来自：UMBC官网）
“这些极具想象力的想法都来自Rao教授，”Rao教授的同事兼CAST助理董事Leah Tolosa女士表示。“和他一起工作，大家不知道，Rao教授下一步会有什么新点子，但确实感到开心。”
Rao教授的实验室空间，也反映出该中心注重成本的节俭精神。CAST中心坐落在一个一战后建起的砖房住宅区，位于一座小建筑的地下室，在二十世纪初，该大楼曾经是少年拘留中心。Rao教授的实验室位于以前的厨房，杂乱无章，设备老旧，没有精装修。正是在这个狭窄的空间里，Rao教授发明了他最引以为豪的装置。这项发明源于2012年他与Ling博士的第一次对话。
艰巨的挑战
2003年，作为驻扎在阿富汗巴格拉姆的美国陆军医生，Ling博士经常难以为他治疗的士兵和平民采购到药品。他尤其记得，一名头部受伤的美国士兵，血压和脉搏不稳定。这是一种很容易用一种被称为溴隐亭的仿制药治疗的疾病，但当时的医院没有存药。为了救治接诊的患者，Ling医生请求美国空军从德国的兰德斯图尔空军基地空运这种药物。“这种药品很便宜，但喷气式运输机消耗的燃料费用，令人乍舌。”Ling博士表示。
拥有药理学博士学位的Ling深信，必须有更好的方法把亟需药品送抵前线。他意识到，只要正确的配方、配料，也许自己可以配制出溴隐亭。2004年，他到DARPA任职时，这个想法一直萦绕在他的脑海中。2012年，当他受命领导DARPA的新生物技术部门时，他决定尝试实现这个想法。Ling博士开始向实验室提出一个很高的要求：发明出一个可携行药房，能够在24小时内生产出1,000份剂量的优质药品。
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Ling博士把挑战分为两类：一类是通过经典有机化学制成小分子药物，一类是通常由活细胞制成生物制品。MIT的一个工程师团队，很快就率先开发了一种生产小分子药物的系统，该系统后来移交给了弗吉尼亚联邦大学（VCU）的合成有机化学家Thomas Roper博士领导的实验室。Roper博士，在葛兰素史克（GSK）公司工作了22年后，到VCU工作。他深知，DARPA的研究合同是一个机会，这样的机会，可以使得一个明显保守的行业发生根本性变化。“这是一个艰巨的挑战，我们一定要弄清楚，这个系统能否制造出人用药品。”Roper博士表示。
对于这样的重任，Rao教授独具优势。他最近刚目睹一位同事面临倾家荡产，倾其所有，为他的妻子支付癌症用药，那是一种被称为粒细胞集落刺激因子（GCSF）的生物制品，有助于补充人体白细胞供应。
作为一名化学工程师，Rao博士认为，他可以找到更好、更便宜的方法来制造处方药。在仔细阅读了DARPA对按需制造生物制品装置的兴趣后，他致电Ling博士，试图了解更多信息。但Rao教授也曾经犹豫不决。这样的系统，每次运行时，需要完美地协同运转的部件数量惊人。感觉到Rao教授的畏难情绪，Ling博士与他分享了他对这个项目的另一个梦想：“提供可替代的、成本更为低廉的救命药品来源。”
Rao教授重拾了信心。这个项目，契合了他的理想主义和内心中对平价药品的期盼。他记得，当时他停顿了一下，想起他的同事受困于高昂的药品定价的窘境，然后回答道，“让我们做到，让这一切成为历史。”
缩微装配线
按需采购药品，是一个需要从零开始重构制药工艺过程的想法。自从大规模制药问世以来，医药商们一直采用按批次生产的传统化学工业做法。对于在室温下保持稳定、保质期长的普通药品，按批次生产的方法现在仍然是最为经济划算的制药方式。
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但这一策略有缺点。往往既费时又集中——医药公司需要自己合成或从外部采购前体化合物，运送到大型工厂，在大量的大型反应釜中进行更多反应，然后是繁琐的加工、净化和分析，最后才能得到成品。只有这样，一种药品才能达到FDA或其它药品监管机构设定的质量与纯度标准。管理纷繁复杂的洲际供应链和走完不同的监管流程，一种药品在成功出现在药店货架上之前，最快也要花费超过12个月的时间。在遭遇危机情况下，提高生产来帮助缓解危机，并不总是能够立竿见影，如果整个链条中的某一段发生故障，系统很容易中断。但在过去的十年里，制药商们一直在投入，探索另一种替代方案。这种替代方案被称为连续流合成，通过一系列薄壁挠性管线连接的微腔泵送两种或更多种试剂。当化学品在系统中移动时，这会产生连续的连续反应。依靠各种传感器监控反应进度和产物纯度，改变试剂流量和数量，优化条件。MIT的合成生物学家和工程师Timothy Lu博士，将这样的系统与一个世纪前彻底改变工业制造的装配线相比。
“这样的系统，试图挑战我们的速度极限；连续流还有一个优点，那就是可以随时监控质量。”满足DARPA的可携行与24小时运转的唯一方法，是使用连续流处理。到2016年，麻省理工学院的小分子团队已经创建了一个冰箱大小的装置，有两个模块。第一个模块，可以像咖啡软包一样，容纳可以流入和流出的多种成分，合成4种不同药物当中的一种。这四种药物分别是，抗组胺药二苯胺，麻醉利多卡因，镇静剂地西泮，和用作安定剂和抗抑郁药的氟西汀。第二个模块将化合物净化并加工成可用于人体的溶液。2018年，随着Roper博士加入，这一工艺流程转到VCU进一步改进。在VCU，团队将重点转移到生产抗生素环丙沙星片剂。
图片来自：UMBC官网
Roper博士表示，DARPA的苛求，使得这项任务在技术上具有挑战性。“任何杂质的含量都不能大于0.1%，这是一个难以满足的高标准。”DARPA将生物制品按需制造项目合同委托给MIT团队，这个团队由Lu博士与化学工程师Christopher Love博士领导；以及Rao博士领导的UMBC实验室。MIT团队决定在他们的系统中使用毕赤酵母（Pichia pastoris）。使用工程方法，让毕赤酵母分泌出大量药物；由于毕赤酵母具有与人类相同的复杂细胞机制，可以在开箱即用的情况下产出类似的人体蛋白。经过几个月的小修小补，该系统非常成功，Lu博士开始使用这套系统，同时生产几种生物制品，简化用于治疗艾滋病或癌症的鸡尾酒药品的生产。
Rao教授则另辟蹊径，他决定放弃活细胞，转而使用冻干细胞提取物：RNA、DNA、酶和内质网片段，构成生成蛋白质核糖体管网。“除了核膜与细胞核之外，其它相关的细胞器都有。”Rao教授将他的系统比作使用商店购买的蛋糕预混粉烘焙。位于伊利诺斯州埃文斯顿的西北大学的合成生物学家Michael Jewett教授表示，这种无细胞系统稳定期长达两年，与生长最快的细胞系相比，甚至还具有一些优势。“他表示，另一个主要优点，冻干细胞成分能生成更为一致的产品。“无细胞系统有点像化学而不是生物学。”
然而，项目进展并非一帆风顺。无细胞的方法，需要额外的纯化步骤来清除碎片；而Rao教授的早期原型中的薄管反应，受到气泡干扰，这使得Rao教授倍感困扰。通过增加系统压力，有所改善。他收获了第一个成功，是粒细胞集落刺激因子（GCSF）；正是这种药物，几乎使他的同事倾家荡产。Rao教授的系统生产出的GCSF，纯度与市售药品一样。尚未公开发表的动物检测结果显示，这种药品同样有效。
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Lu博士，Rao教授与Roper教授一致认为，这些里程碑，对于推进FDA的监管事务很重要。这三个小组都与FDA的官员进行了对话，FDA对连续流方法与按需制造表示关注和热情。然而，目前还不清楚，FDA将采用什么样的标准来评估这些设备，以及如何确保药品质量的一致性。尽管总部位于加州南旧金山的Sutro Biopharma公司已经启动无细胞制造药品的批准申请程序，但目前市场上还没有采用这种方式生产出的药品。
MIT的生物工程学家James Collins博士表示，Rao教授研发的无细胞平台的一个主要缺点，是不能像复杂细胞那样向蛋白质和生物分子添加糖分子和其它化学基团。Collins博士从事合成生物学，已有十多年时间。Collins博士表示，对于这些任务，在该系统改进得更好之前，能够使用该系统生产出的药品数量将是有限的。
潜在的人道主义用途
尽管美国国防部高级研究计划局（DARPA）资助了这些用于战场医学的随需应变系统，但最使Ling博士和Rao教授感到兴奋的，是这些装置潜在的人道主义用途。这样的按需生产药品系统，在向受危机影响的偏远地区提供疫苗和胰岛素等药物时，能够大大减少对冷链运输和仓储的要求。如果使用像Rao教授发明的这样的可携行公文箱装置，医院和药剂师可以就地合成所需药品。
但一个大问题是，这样的一个系统，能否合成足够数量的药品来应对灾难。Collins博士表示，Rao教授领导的项目前景令人振奋，但还需要做更多的工作。Rao教授坦陈，Bio-MOD与其它类似的系统需要进一步改进。他慢慢的开始试验附加模块设计，这些模块将执行很多生物制药工艺所需的一些化学修饰。Rao教授还试图找出，如何将几个Bio-MOD单元连接在一起以增加产量，尽管需要几个月时间才能准备好进行测试。
Rao教授在不断改进他的系统，但他的愿景从未动摇过——在任何时候、任何地方，生产出能买得起亟需药品。按照Rao教授的设想，这样的装置，可以使药品生产大众化，并将药品交到大家手中。
注：特别感谢Rao教授团队对本文的协助
