科技日报记者 张佳星
10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，威廉·凯林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞门扎因为发现了氧气感知通路（生命体对缺氧和富氧做出不同反响的分子机制）而获奖。
“没有想到今日颁布的诺贝尔奖会颁发氧气感知机制的发现，它是十分根底的研讨，没有清晰的使用转化，但又能够衍生出许多使用转化。”10月7日，清华大学生命科学学院教授杨茂君对科技日报记者表明，这启示我国学者，越是根底的研讨越有或许取得诺奖。
2019年诺贝尔生理学或医学奖得主：小威廉·凯林（William G. Kaelin Jr.），彼得·J·拉特克利夫爵士（Sir Peter J. Ratcliffe）和美国医学家格雷格·L·塞门扎（Gregg L. Semenza）
“这是一项很巨大的发现，细胞对氧气的呼应关于生命的安危十分重要。”武汉大学中南医院研讨助理教授姬燕晓说。
但是，根底研讨往往是单调、庸俗、令人望而生畏的，这次的新科诺奖将向群众遍及3个需求人吐血回忆的专业词汇：
缺氧诱导因子（HIF）
希佩尔-林道（VHL，von Hippel-Lindau）基因
促红细胞生成素（EPO）
保证生命“安危”
体内的HIF时间在发作
缺氧、缺氧……当机体感遭到氧气缺少时，HIF就好像一杯醒脑咖啡，激活体内的基因的转录，使得机体打起“十二万分精力”应对低氧环境，比方召唤来EPO，要求红细胞前来打CALL、声援。
正是研讨缺氧怎么引起EPO发作，把拉特克利夫和塞门扎引向了HIF的发现，以及整个氧气感知通路的完善。
“但其实，即使是不缺氧的状况下，你的体内也有HIF在不断发作。”姬燕晓说，它并不是在缺氧的时分才发作，而是缺氧的时分才富集。
正常情况下，HIF一方面不断发作，另一方面不断降解。这其实是十分浪费资源的，与生命体系中集约的精力不太共同，而一般情况下，蛋白质生命活动的大分子是需求时才呈现。这说明HIF在机体里十分重要，稍有一刻供给不上，机体就会因为忧虑自己的“安危”而不安。“细胞和咱们相同，没有水、营养物质能够残喘，但是缺氧环境会让它‘严重的要死’，因而HIF有必要时间组成出来，氧气足够时降解掉，缺少时有保证。”姬燕晓说。
HIF的重要性还体现在它的迅疾富集速度上。“一旦机体意识到缺氧，比方脑梗、心脏缺血等，HIF会敏捷在细胞里堆集，只需求4-5分钟就能够到达很高的浓度。”姬燕晓说，这说明在正常状况下，它的发作和降解速度都十分快。
在HIF不被需求的时分，它的一个亚基（HIF-1α）会被泛素化降解，使它无法成形。也就是说，泛素连接酶会过来给它打上一个“处理”的标签，随即使被拉到细胞中一个名为“蛋白酶体”的细胞器中降解。
但也有破例，VHL患者因为 VHL 蛋白的缺失，许多富氧时不该表达的基因依旧在表达，这说明HIF没有被成功降解。凯林发现 VHL 蛋白能够经过氧依靠的蛋白水解效果负调理 HIF-1（HIF宗族成员之一）。凯林和拉特克利夫随后的研讨又发现了双加氧酶在VHL 蛋白辨认 HIF-1 的进程中发挥着重要的效果。
【1】当氧气水平较低时（缺氧），HIF-1α就能被维护免于在细胞核中被降解和堆集，在细胞核中，其能与ARNT绑定并在缺氧调理基因中与特别DNA片段相结合；
【2】在正常氧气水平下，HIF-1α能被蛋白酶体快速降解；
【3】氧气能经过将羟基基团添加到HIF-1α上来调理降解进程；
【4】VHL蛋白能够辨认并构成一个带着HIF-1α的复合体，然后以一种氧气依靠性的方法来对其进行降解。
奇妙调理HIF
让危重患者度过难关
“在临床实践中，咱们能够经过上调HIF的水平，协助心肌梗死或许脑缺血患者在缺血时度过难关。”姬燕晓说，上调HIF的手法是从事医学研讨学者孜孜以求的。
例如中国医学科学院阜外医院心血管内科教授唐熠达此前在《肝脏病学》上宣布了相关论文显现，研讨团队发现了一种因子能够将降解时HIF头上的“处理”标签去掉，使得HIF因为得不到降解而提高，然后维护肝脏缺血再灌注的损害。“这类因子被称为HIF激活剂。咱们确认了MCPIP1-HIF-1α轴作为一个重要的途径，或许是肝脏缺血再灌注损害干涉的杰出靶点。”
“关于癌症，则需求探究下调HIF的救治计划。因为一些肿瘤的成长，它往往集聚成一团的肿瘤，内部是是一种缺氧的条件，这个时分HIF在肿瘤里含量就会上升，协助肿瘤生计。”姬燕晓说。因为肿瘤的生成离不开重生血管，假如促进降解HIF-1α或相关蛋白（如HIF-2α），就有望对立恶性肿瘤。现在，已有相似的疗法进入了前期临床试验阶段。
取得2019年诺贝尔生理学或医学奖的氧气感应机制研讨在机体生理学研讨上具有重要意义，比方其关于机体代谢、免疫反响和适应性运动才能等，一起许多病理学进程也会遭到氧气感应的影响，现在研讨人员正在加快速度研讨来开发新式药物按捺或激活氧气调理机制，然后有用医治贫血、癌症和其它疾病。
关于正常人而言
氧气的使用功率决议生命质量
“高级生物都进行有氧代谢获取能量，生命的进程是将食物转变成能量，并把氧气转变为水。”杨茂君说，人类许多疾病的发作都是因为氧气的使用功率不高形成的。发现人体内的氧气感知通路，不只意味着发现了一个机体自带的维护机制，还意味着取得了调控氧气使用率的钥匙。
氧气使用率决议着生命的质量，在体内氧气的使用是很长的一条上下流通路。“很多的氧气参加生命活动是在细胞线粒体内的呼吸链上，这能够是感知体系的下流。咱们也在线粒体呼吸链中发现了缺氧状况下要害蛋白质表达改变。”杨茂君说，因而氧气的缺少将带动机体内部一个很大网络的改变，而有用的应对、防止缺氧状况的损害是一个体系的作业。
“例如，老年痴呆症的发作很大程度上因为氧气使用功率不高。因而，使用氧气进行充沛的有氧代谢，关于健康人群来说，是十分有利的。”杨茂君表明，此次诺奖的颁发也将启示人们正确认识健康的实质。
来历：科技日报 文中图片均来自网络
修改：陈可轩（实习）
审阅：管晶晶
