作者：中山大学肿瘤防治中心 张力教授
张力教授
教授、主任医师
中山大学肿瘤防治中心
肿瘤内科博士生导师
依据此前FLAURA研讨官方宣告奥希替尼组的总生计期（OS）为阳性效果，2019年8月29日，奥希替尼（泰瑞沙）取得我国药监局（NMPA）同意，用于一线医治EGFR骤变阳性部分晚期或搬运性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。这意味着，迄今为止首个一线医治EGFR骤变阳性NSCLC显着延伸患者OS超越3年的EGFR-TKI药物能够谋福国内患者。那么针对EGFR稀有骤变，奥希替尼体现怎么呢？
奥希替尼以及EGFR稀有/杂乱骤变
众所周知，FLAURA研讨实际上是将第三代EGFR-TKI奥希替尼用于EGFR灵敏骤变部分晚期/搬运性NSCLC一线医治的研讨。在FLAURA研讨之前，第一代EGFR-TKI是一线规范医治计划。FLAURA研讨头仇人比较了第三代EGFR-TKI奥希替尼与第一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼一线医治EGFR灵敏骤变晚期NSCLC的效果和安全性。2017年发布的研讨效果显现，第三代EGFR-TKI奥希替尼的中位无发展生计（mPFS）显着优于第一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼。奥希替尼组的mPFS达18.9个月，而吉非替尼/厄洛替尼组的mPFS只要10.2个月。而且奥希替尼降低了54%的疾病发展或逝世风险[18.9个月 vs 10.2个月，风险比（HR）=0.46，95%可信区间（CI）=0.37～0.57，P
EGFR稀有和/或杂乱骤变
在NSCLC中，约90%的EGFR骤变类型为19号外显子缺失骤变(Ex19del)或21号外显子L858R骤变，其他约10%为一类异质性强、坐落EGFR 18～21号外显子的稀有分子骤变[如S768I，G719X，20号外显子刺进骤变（Ex20ins）]，能够独自存在或与其他常见或稀有骤变并存(杂乱骤变)。这些稀有骤变和/或杂乱骤变对EGFR-TKI医治的灵敏性纷歧。临床实践中，检测这些稀有和/或杂乱骤变具有必定的应战，因而会影响医治决议计划。
2019国际肺癌大会（WCLC）上，来自加拿大多伦多大学的琪玛（Parneet K. Cheema）教授展现了“奥希替尼用于T790M阳性晚期NSCLC的实在国际研讨：来自稀有/杂乱骤变亚组患者的剖析（ASTRIS研讨）”的效果，预设的亚组剖析包含T790M阳性兼并稀有和/或杂乱EGFR骤变以及常见EGFR骤变。稀有杂乱骤变界说为：T790M+G719X, T790M+S768I, T790M+ex20ins；杂乱骤变界说为T790M+2个或以上骤变，能够包含多个常见骤变。在稀有/杂乱骤变亚组患者中，奥希替尼相同能够取得与常见骤变适当的效果，客观缓解率（ORR）高达50.0%，中位PFS到达8.1个月，研讨效果引起了广泛重视。
图 K-M法剖析常见EGFR骤变和稀有和/或杂乱EGFR骤变患者承受奥希替尼医治的PFS（A）和至医治停止时刻（TTD）（B）
EGFR 20ins骤变
EGFR 20ins占EGFR骤变的4%～12%，多见于不吸烟的NSCLC患者。已知的EGFR 20ins骤变有30多种类型，有研讨显现，EGFR 20ins骤变可与Ex19del和21 L858R骤变共存，也可与其他多种基因如TP53、CDKN2A、CDKN2B、NKX2-1、RB1等的骤变共存。EGFR 20ins患者对第一代和第二代EGFR-TKI医治的不灵敏已被多项临床研讨证明。美国国立归纳癌症网络（NCCN）NSCLC攻略也指出：除极少数稀有骤变外，大多数EGFR 20ins与EGFR-TKI效果差有关。
国际上初次陈述奥希替尼联合西妥昔单抗对EGFR 20ins的NSCLC患者有用
笔者团队近期在《生物医学中心·癌症》（BMC Cancer）宣布的一项临床研讨，证明了第三代TKI奥希替尼单药可有用医治EGFR 20ins骤变。效果显现，4例（67.7％）取得部分缓解（PR），2例（33.3％）疾病安稳（SD），疾病操控率高达100%，安全性杰出，未见≥3级的不良事情（AE），为EGFR 20ins NSCLC患者供给了医治挑选。
图 6例患者的效果和PFS
奥希替尼联合EGFR单抗，强强联手对战20ins
2019年WCLC发布了一项奥希替尼联合耐昔妥珠单抗医治EGFR 20ins的Ⅰ期扩展行列效果，终究4例患者可评价效果，2例患者取得PR，ORR为50%，中位PFS为5.3个月。
奥希替尼不只能与耐昔妥珠单抗联用，广州中山大学肿瘤防治中心近期发布了一项奥希替尼联合西妥昔单抗医治EGFR 20ins的国内事例。该病例宣布于《胸部肿瘤杂志》（Journal of Thoracic Oncology）。患者为50岁我国男性，不吸烟，2018年1月确诊为肺癌伴多发搬运（肝、骨、肾、肾上腺），病理确诊为肺腺癌，基因检测为EGFR 20ins（A767_S768ins SVD）。确诊后开端给予规范化疗6周期（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗），随后培美曲塞+贝伐珠单抗保持医治（2018年2月9日起）；医治之初曾取得PR，但终究呈现病况发展。此刻患者PS 2分，不宜持续化疗。2018年11月，患者开端每日口服奥希替尼80mg，联合西妥昔单抗400mg，2周一次。医治1～2个月后，CT显现肺部原发灶和搬运灶细微缩小。
图 基线和奥希替尼联合西妥昔单抗医治后2、3、5个月的患者肺部CT状况
一切不良反应如Ⅱ级皮疹和瘙痒，均可耐受。随后奥希替尼的剂量增加到每日160mg，皮疹恶化，但能够耐受。医治5个月后，左下叶病灶显着缩小，效果评价为PR。现在患者仍在承受联合医治，PFS大于5.0个月。该项病例研讨是国际上初次陈述第三代TKI奥希替尼联合西妥昔单抗关于EGFR 20ins的NSCLC患者有用，并提示大剂量奥希替尼或可作为耐受杰出患者的医治计划。当然，这一效果还需要进行大型临床试验验证，但无疑给EGFR 20 ins的NSCLC患者的医治供给了一个极具潜力的新方向。
EGFR 20ins共骤变对预后的猜测价值
既往研讨中，阿法替尼对EGFR 20ins的效果有限，2019WCLC（P1.01-126）的一项研讨剖析共骤变对预后的影响，共骤变频率最高的基由于TP53(66.1%，74/112)、LRP1B(18.2%，10/55)、EPHA5(9.1%，5/55)、MLL3(9.1%，5/55)和RB1 (8.0%)。研讨发现TP53阳性患者的OS较短，比起TP53阴性（14.5个月vs 30.3个月），OS在TP53亚型间无显着差异。在规划医治计划时，应充分考虑杂乱的基因组特征，依据20ins以外的潜在相关共骤变对患者进行分层，EGFR 20ins的共骤变具有重要的猜测预后价值。
奥希替尼一线获批，潜力无限
现在，EGFR骤变阳性晚期NSCLC的一线医治有三代TKI能够挑选，从患者视点而言，挑选一线医治药物主要有以下几点考量：第一是药物的可及性，第二是药物的经济学价值，第三是药物的毒性。从医师视点来说，医师会更多地考虑药物的效果和可及性，在不考虑经济学的状况下，毫无疑问第三代EGFR-TKI奥希替尼是现在一线医治的优选引荐，由于它具有高效按捺EGFR灵敏骤变、T790M耐药骤变、强入脑、低毒等特色。而第二代药物与第一代药物比较，尽管的确有一部分患者的OS会延伸，可是第二代药物的不良反应比较严重，所以许多患者对第二代药物的承受程度会有必定的约束。跟着奥希替尼一线医治习惯证的获批，信任第三代药物会给国内EGFR骤变NSCLC患者带来更多的福音。
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